一周2款新药上市，PCSK9降脂赛道持续升温

他汀类药物是目前降脂药领域的主流用药，但是越来越多的临床实践表明，他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题，包括单用他汀治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受等，为解决他汀类药物的这一系列难题，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）作为降脂新靶点被发现，随着研发深入，PCSK9抑制剂成了靶向降脂“新武器”。

近年来，国内外多家企业看好靶向PCSK9药物的巨大市场及研发空间，已有多款药物获批上市。自2018、2019国内接连上市两款PCSK9抑制剂之后，PCSK9靶点在国内的研发热火朝天，但是上市药物始终没有突破，经历了近4年的“空窗期”，近日，国内PCSK9赛道喜讯连连，信达生物、诺华带着自家产品登场。

(资料图片仅供参考)

一周两款靶向PCSK9药物在国内上市

◆诺华入局，首款siRNA疗法落地中国

8月22日，诺华宣布PCSK9 siRNA疗法Inclisiran获得NMPA批准上市，作为辅饮食的辅助疗法，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者，商品名为乐可为。

Inclisiran是一款靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法，每年进行两次注射即可降低LDL-C，是一款长效降脂siRNA疗法。inclisiran可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。

2020年12月，Inclisiran率先在欧盟获得批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常;2021年12月，Inclisiran又获得美国FDA批准上市，商品名为Leqvio,成为首款也是唯一的用于降低LDL-C的siRNA类降胆固醇药物。

2022年11月，诺华向NMPA提交Inclisiran注射液的上市申请获得受理，仅经历9个月，Inclisiran在华获批上市，成为了国内首个PCSK9 siRNA疗法。

Inclisiran并非诺华“亲生”，而是诺华在2019年11月斥资97亿美元收购The Medicines Company获得的一款在研新药，可见诺华对靶向PCSK9降脂药物领域的重视，可以说，Inclisiran一路顺风顺水，此次在华上市，诺华也借此成功切入国内PCSK9降脂市场。

◆信达拔得头筹，打破进口垄断

随着诺华的入局，本就热闹的国内赛道更加拥挤了，竞争的紧张气氛瞬间拉满，最感同身受的非信达生物莫属。

因为就在8月16日，信达生物自主研发的PCSK9抑制剂信必乐®（托莱西单抗注射液）刚刚获得NMPA批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。

根据公开信息，早在2017年2月信达生物就提交了托莱西单抗的首个临床申请，之后陆续开展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多项临床研究，均成功达到主要终点，并于2022 年6月向NMPA提交新药上市申请，托莱西单抗从研发到上市，经历了六年半的时间。

自2018年首个PCSK9抑制剂在国内上市，国内PCSK9降脂药物市场被进口药物占领了近五年，托莱西单抗作为首款获批上市的国产自研PCSK9抑制剂，成功打破进口垄断。

单抗VS siRNA疗法

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。PCSK9 单抗能够结合血浆中的游离PCSK9，促进其降解，于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多，其直接结果是肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，降低血浆LDL-C水平。

目前获批上市4款靶向PCSK9降脂药，分别是安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液和诺华Inclisiran、信达生物的托莱西单抗，包含PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA（siRNA疗法）两种类型。除诺华的Inclisiran，其余都是单抗。

PCSK9单抗确实有诸多优势：同非PCSK9降脂药相比，PCSK9单抗还可显著降低载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、胆固醇（TC）/HDL-C、ApoB/（载脂蛋白A1）ApoA1、脂蛋白a[ Lp(a)] 和 TG 的水平，轻度增加HDL-C的水平；PCSK9单抗以剂量依赖的方式降低LDL-C，最多可降低70%，在他汀类治疗之上最多可再降低60%；安全性较好，肝功能不全患者仍可以应用；除了降LDL-C外，PCSK9单抗还可能通过其他机制来改善心血管，这些机制包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激，以及抑制促血栓形成途径。

针对PCSK9这一靶点的单抗药物早在2015年获批，研发界普遍认为，单抗已是PCSK9降脂的明星靶向药。但几年后，诺华仍愿意花97亿美元的大价钱收购Inclisiran，正是因为依洛尤单抗和阿利西尤单抗需要两到四周注射一次，病人相对难以承受。

根据2020年3月，Inclisiran在《新英格兰医学杂志》公布的治疗成人高脂血症的3项重要III期临床试验结果：与安慰剂相比，在接受两次初始剂量注射后，每年两次皮下注射Inclisiran治疗能持久和显著地降低LDL-C，具有良好的耐受性，其安全性与安慰剂相似，Inclisiran使LDL-C有效和持续降低高达52%。

每月用药1-2次的PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗和阿利西尤单抗，比起天天口服制剂依从性相对较高；但每年用药2次的Inclisiran可实现轻松降脂具有更高的依从性，改善患者的用药体验。

相对于单抗，siRNA这种类似疫苗的给药频率和方式（注射1-2次/年），被人们形象地称之为PCSK9的“血脂疫苗”，是一种非常便捷的治疗选择。

赛道升温：单抗与siRNA疗法、国产与进口同台竞技

随着Inclisiran和托莱西单抗的获批，国内PCSK9靶点也进入了国产药与进口药、单抗与siRNA疗法同台竞技的格局。

国内已上市及NDA阶段PCSK9抑制剂

图源：公开数据整理

全球市场，依洛尤单抗自获批就备受青睐，2019全球创收6.61亿美元，此后销售一路看涨，2020销售8.87亿美元，2021年销售11.17亿美元，成为突破十亿美元的大单品，2022年增长至12.96亿美元，独占超约70%的市场份额，2023上半年持续大卖8亿美元，同比增长24%。

与依洛尤单抗相比，阿利西尤单抗的销售额和增长速度相对“平缓”，2020-2022的全球销售额分别是：2.8亿美元、4.16亿美元、4.67亿美元。

Inclisiran目前处于高速放量阶段，2022年全球销售额为1.12亿美元，同比增长833.3%，2023年上半年销售额已达1.42亿美元，同比增长293%。根据诺华透露，Inclisiran与诺华目前的核心药物Entresto放量速度接近，Entresto在2023年上半年狂卖29.15亿美元，妥妥的诺华的营收主力。按照如今的放量速度，Inclisiran有望成为诺华下一个营收引擎。

Evaluate Pharma也曾预估Inclisiran年销售额将突破30亿美元，这就意味着，随着Inclisiran的放量，PCSK9 siRNA疗法将逐渐占领更多全球市场份额。

国内市场，从2018年至今，国内PCSK9抑制剂市场被安进和赛诺菲垄断，换句话说，都是PCSK9单抗的天下。依洛尤单抗在国内上市后，表现出强劲增长势头，2019年国内实体药店销售额5014万元，2020年和2021年销售额增幅分别为180.6%和146.4%，2021年销售额达到近3.5亿元，2022年销售额5.35亿元。

阿利西尤单抗在国内刚上市时销售没有依洛尤单抗亮眼，2020年国内实体药店销售额仅为7249万元，但是2021年进入国家医保之后，快速放量，2021年实现了1.7亿元销售额，2022年中国公立医疗机构终端依洛尤单抗销售额持续扩增，销售2.45亿元。

目前，依洛尤单抗和阿利西尤单抗进入医保后平均降价幅度达80%，其中依洛尤单抗价格从1299元/支降至291元/支，阿利西尤单抗价格从1888元/支降至306元/支，按照每月两针，两款单抗的年治疗费大约为7200元。随着医保降价，依洛尤单抗和阿利西尤单抗国内销售额有望持续提升。

相对单抗，Inclisiran价格则高许多，根据公开信息，Inclisiran在欧美地区的定价为6500美元/年，在中国香港价格为2.3万元/支，即每年4.6万元，目前Inclisiran在国内定价暂时未公布。

根据沙利文数据，2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元，由于PCSK9抑制剂渗透率逐步提升，2023年中国市场有望突破10亿元，2030年预计可达90亿元。

虽然诺华如愿让Inclisiran进入百亿中国市场，但是在Inclisiran前面，除了依洛尤单抗、阿利西尤单抗两款已经统领市场已久的老将，还有托莱西单抗这位刚崭露头角的国产新星，尽管托莱西单抗也没有公布定价，但未来Inclisiran要与单抗较量，相信医保降价也是其绕不开的路。

另外，目前国内还有3款单抗已经提交上市申请，君实生物的JS002上市申请于2023年4月获得受理，恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗的上市申请均于2023年6月获受理，离上市仅有一步之遥，如若顺利获批，国内PCSK9靶点的国产药与进口药的同台竞争将持续升级。

显然，近年来PCSK9抑制剂市场规模的不断扩增，越来越多企业投身国内PCSK9 抑制剂赛道，除了信达、恒瑞、康方、君实这些第一梯队的头号玩家，还有多家企业的PCSK9靶向药物正在不同临床试验阶段中。

单抗方面：信立泰的SAL003，正在开展一项单药治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的Ⅲ期临床研究；天广实生物的MIL86，正在开展治疗原发性高脂血症患者的Ⅱ期临床研究；京新药业的JX7002注射液、天士力生物的B1655等，正在健康受试者中开展Ⅰ期临床研究。

siRNA方面：瑞博生物靶向PCSK9的RNAi疗法RBD7022注射液，正在开展一项在低密度脂蛋白胆固醇正常或升高受试者中进行的Ⅰ期研究，这也是首个进入临床阶段的国产PCSK9 siRNA疗法。

总之，当下的国内PCSK9降脂药物市场单抗为王，siRNA疗法以便捷的用药方式正异军突起，随着信达和诺华的加入，降脂新时代正在到来。

参考资料：

1、诺华官网、信达官网